หลังการผจญภัยอันสนุกสนานในภาคแรกจบลง เหล่ามะหมาต่างแยกย้ายไปใช้ชีวิตของแต่ละตัว เหลือไว้แต่คำสอนเป็นที่ยึดเหนี่ยวจิตใจให้พลพรรคมะหมาคือ พิกุล เก่ง เปี๊ยก เซ็กซี่ และ “ปองปอง” (ลูกสาวของเก่งกับเซ็กซี่) ถือปฏิบัติต่อไป นายองอาจ (เต้ ปิติศักดิ์) ก็รับกรรมในโรงพยาบาลบ้า โดยมีนกแก้ว-นกขุนทอง (กาละแมร์ – วู้ดดี้) คอยเฝ้าติดตามดูพฤติกรรมของทุกคนทุกตัวอย่างมีสีสัน
ในมะหมา 2 ภาคสมบูรณ์ คนไทยก็ได้รู้จัก “เจ๋อ” สุนัขเพศผู้พันธุ์บางแก้ว หล่อขั้นเทพ เจ้าของเจ๋อเป็นคู่สามี-ภรรยา เอก (ป้อง ณวัฒน์) สถาปนิกหนุ่ม และแหวน (โดนัท มนัสนันท์) ดาราสาวชื่อดัง ที่เพิ่งประกาศอำลาวงการเพื่อจะเลี้ยงดู “น้องว่าน” ลูกชายคนแรก ซึ่งแม้เป็นทารกแรกเกิด แต่ก็สนิทสนมกับเจ๋อประหนึ่งพี่น้องต่างพันธุกรรม
ที่โรงพยาบาลบ้า องอาจเข้าใจผิด คิดว่าข่าวของแหวนดาราสาวเจ้าของเจ๋อ คือข่าวของแหวนที่เป็นแฟนเก่าของตน จึงพยายามหนีออกจากโรงพยาบาลไปพบแหวน โดยมีปลายฟ้า (ดีเจต้นหอม) คนไข้สาวร่วมโรงพยาบาลที่แอบหลงรักองอาจอยู่เงียบๆ ช่วยพาหนีและร่วมเดินทางไปด้วย แต่เมื่อองอาจมาถึงบ้านแหวน ความเข้าใจผิดก็กลายเป็นเรื่องชุลมุน ที่ลงเอยโดยองอาจและปลายฟ้าขโมยน้องว่านไป แต่ใครๆ กลับเข้าใจผิดว่าเป็นเจ๋อ จนถูกขนานนามว่า “หมาปีศาจ”
กระแสข่าว “เจ๋อ หมาปีศาจ” ที่ขโมยน้องว่าน แพร่สะพัดไปอย่างรวดเร็ว จนเจ๋อประสบความยากลำบากในการเดินทางติดตามไปช่วยน้องว่าน แต่ระหว่างทาง เจ๋อได้มีโอกาสช่วยเหล่ามะหมาให้หนีรอดจากแก๊งค์ที่จับสุนัขชำแหละขาย พวกมะหมาจึงตอบแทนบุญคุณเจ๋อ ด้วยการร่วมมือร่วมใจไปช่วยน้องว่าน
เจ๋อตามหาน้องว่านไปจนถึงแหล่งกบดานขององอาจและปลายฟ้า แต่พลาดท่าโดนองอาจจับได้ แก๊งค์มะหมารู้ข่าวก็ตามไปช่วย ความชุลมุนวุ่นวายจึงเกิดขึ้น ขณะที่เจ๋อและแก๊งค์มะหมากำลังสู้กัน น้องว่านพลัดตกลงไปในเรือพายที่จอดอยู่ใกล้ท่า กระแสน้ำพาเรือลำน้อยลอยออกจากท่าไป เจ๋อวิ่งตามเรือน้องว่าน ชาวบ้านเห็นเจ๋อก็พากันไล่ตาม ข่าวการพบเจ๋อ หมาปีศาจทำให้เอกและแหวนตัดสินใจตามเจ๋อด้วยความคาดหวังจะพบน้องว่าน
องอาจและปลายฟ้าเข้าตาจน เมื่อต้องพบกับงูเห่า แก๊งค์มะหมาเข้าช่วยชีวิตทัน ทำให้องอาจสำนึกผิด และตั้งใจจะพาน้องว่านไปส่งคืนและยอมรับความจริงทั้งหมดเพื่อล้างผิดให้เจ๋อ
เนื้อเรื่องจะเป็นอย่างไรต่อ ติดตามชมในโรงภาพยนตร์ แต่บอกได้คำเดียวว่า “จบอย่างน่าประทับใจ”